徐立教授详细解读“阿帕替尼治疗复发/转移性ICCA的Ⅱ期临床研究”的初步数据

2020-12-21 17:59:31
摘要肝内胆管细胞癌(Intrahepatic Cholangiocellular Carcinoma,ICCA)是发病率仅次于肝细胞肝癌(HCC)的肝脏原发恶性肿瘤,且发病率逐年上升,已引发领域内研究者的高度关注。外科

肝内胆管细胞癌(Intrahepatic Cholangiocellular Carcinoma,ICCA)是发病率仅次于肝细胞肝癌(HCC)的肝脏原发恶性肿瘤,且发病率逐年上升,已引发领域内研究者的高度关注。外科手术是延长ICCA患者生存期的首选治疗方式,然而ICCA难以早期发现和诊断,确诊时多为中晚期,即使是早期患者术后也易出现复发转移。目前胆系肿瘤的标准药物治疗方案疗效不满意,因此开展针对ICCA的新药研究势在必行。近日,中山大学附属肿瘤医院徐立教授在2020 CSCO大会上报告了由其主导开展的“阿帕替尼治疗复发/转移性ICCA的Ⅱ期临床研究”的初步数据。因此,本报特邀徐立教授详细解读此项研究,并结合ICCA治疗现状对其未来探索之路作一展望。以下内容为整理精粹,以飨读者。

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独特的ICCA需特别对待,高VEGF表达启发阿帕替尼治疗探索

Q、近年来ICCA作为肝癌中的少见类型引发了领域内的高度关注,您认为形成这种认识上转变的原因是什么?与HCC相比,ICCA在临床特征和治疗方法上有哪些不同?

徐立教授:我认为形成这种转变的原因主要归于以下两方面。首先,诊断医学的飞速发展与病理学诊断免疫组化普及性的提高,使得更多的ICCA及混合性肝癌被确诊。其次,尽管NCCN指南将ICCA纳入胆管癌管理,但分子研究的进展使临床医生逐渐意识到ICCA,特别是块状型ICCA与传统的胆管癌或HCC相比,不论是在病理表现、疾病特征还是治疗方法上均有明显不同,因此越来越多的研究者将ICCA作为一种独特的类型来对待,并开展了诸多相关研究。

从临床表现上来讲,ICCA恶性程度更高,更易于淋巴结转移和远处转移,肝炎病史是ICCA的发病因素之一,但部分ICCA患者也可无肝病背景。从治疗方法上来讲,在没有发生肿瘤扩散转移的疾病早期,ICCA和HCC均以手术治疗为主;而当出现转移或进展以后,二者的药物治疗选择则有较大的差异。

Q、目前晚期ICCA的一线标准治疗仍以化疗为主,那么此时您尝试应用阿帕替尼的意义是怎样的?

徐立教授:事实上,晚期ICCA以吉西他滨和顺铂联合的标准化疗方案的建立是基于一项对胆道系统肿瘤所开展的临床研究(N Engl J Med 2010;362:1273-1281),而在该研究中,真正意义上的ICCA患者仅占入组病例的不足五分之一。而目前临床实践中,ICCA患者的治疗仍以局部治疗为主,包括手术及经动脉介入治疗(TACE、HAIC)或消融治疗等。当患者经局部治疗失败以后,身体情况及肝功能往往较差,难以承受高强度的全身化疗方案,因此导致了ICCA患者接受全身化疗者仍是少数。本中心基于既往病例进行的一项回顾性研究结果显示,术后复发/转移的ICCA患者后续行全身化疗的比例不足10%,因此对于局部治疗失败,肿瘤复发或转移且有全身治疗需求的患者,亟待发现并提供新的治疗选择。已有研究证明,ICCA的VEGF表达比例较高,提示了应用抗血管生成靶向药物治疗的可行性,而阿帕替尼是VEGFR-2的强效抑制剂,口服使用方便,患者依从性高、可及性好。因此,本团队发起和开展了这项阿帕替尼治疗复发/转移性ICCA的探索性临床研究。

生存期最长达19.5个月,阿帕替尼治疗ICCA探索初现曙光Q、该研究的有效性及安全性如何?您如何评价此项研究的结果?

徐立教授:本研究纳入对象为既往局部治疗失败的复发/转移性ICCA患者,初步结果显示,经阿帕替尼单药治疗以后,患者ORR为23.5%,DCR为64.7%,中位PFS为5.6个月,中位OS达11.4个月,其中生存时间最长的患者已达19.5个月,治疗效果达到预期。过程中未发生预期外的严重不良反应及与之相关的终止治疗事件,主要不良反应为高血压、手足综合征和腹泻,部分患者进行了剂量调整,患者对方案整体依从性和耐受性较好。

该研究初步探索了阿帕替尼单药治疗复发/转移性ICCA的有效性和安全性,结果给了团队极大的信心继续进行后续的深入研究。近年来,抗血管生成与免疫检查点抑制剂的联合方案在多种肿瘤中展现出较单药明显提高的疗效,因此,本团队已另外发起了一项II期研究,在复发/转移性ICCA患者中探索阿帕替尼与卡瑞利珠单抗联合方案的有效性及安全性。

免疫时代联合方案积极探索,期待阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗为ICCA患者带来疗效安全双获益Q、您认为免疫联合靶向治疗是否能在ICCA中进行探索?目前是否有相关的研究正在开展?

徐立教授:本中心曾参与阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期HCC的Ⅱ期及Ⅲ期临床研究,拥有丰富的联合方案应用及安全性管理经验。据观察,该方案在HCC患者中疗效肯定且安全性可控,因此团队尝试开展该联合方案用于既往治疗失败或未经治疗的晚期ICCA的临床研究。该研究已通过伦理审批并在clinicaltrials网站注册(NCT 04454905),正在积极招募患者中。期待该研究成果能为晚期ICCA患者提供比目前常规治疗方案更好的治疗选择,达到疗效与安全性上双获益。

Q、您认为在免疫时代的大背景下,晚期ICCA未来治疗趋势是什么?

徐立教授:根据其他肿瘤中的经验,对于PD-L1高表达、TMB高及MSI-H的肿瘤均可能是PD-1单抗的优势人群。ICCA患者中的PD-L1同样是值得关注的治疗靶点,未来可以此作为切入点,探索ICCA患者肿瘤组织PD-L1表达与疗效的关系等。但需注意的是,PD-L1低表达患者未必不能从免疫治疗中获益。

我认为免疫治疗时代背景下,研究者应在聚焦免疫治疗优势获益人群以达到精准治疗的同时,积极探索联合方案应用的可行性,勇于开拓新领域,为一些现有治疗方案疗效有限的肿瘤患者探索可供选择的新方案。无论是对于HCC还是ICCA,免疫治疗单药疗效不是非常理想,免疫治疗未来的发展方向更多的是作为联合治疗的一部分,例如与抗血管生成靶向药物联合,或与全身化疗的联合都有望为延长患者生存期、提高其生活质量助力。

 

来源:中国医学论坛报今日肿瘤

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